Pentingnya Prediksi Aktifitas, Sifat Farmakokinetika Dan Toksisitas Senyawa Calon Obat

Upaya pengembangan obat dapat dilakukan dengan melakukan rancangan obat. Tujuan rancangan obat adalah untuk mendapatkan senyawa obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dan mempunyai toksisitas yang lebih rendah. Rancangan obat dapat dilakukan melalui modifikasi struktur. Modifikasi struktur dilakukan dengan mensitesis sejumlah turunan senyawa induk, melakukan identifikasi struktur dan melakukan uji aktivitas biologisnya. Sebelum dimanfaatkannya uji in silico, yaitu uji secara komputasi molekuler, maka penemuan senyawa obat baru memerlukan waktu yang lebih panjang dan biaya yang lebih besar serta memungkinkan terjadinya kegagalan. Cara tersebut adalah dengan mensintesis senyawa secara coba-coba, kemudian baru ditentukan aktivitas, sifat farmakokinetika dan toksisitasnya.

Suko Hardjono, bersama Tri Widiandani, Bambang Tri Purwanto dan Anindi Lupita Nasyanka dalam rangka pengembangan obat antikanker baru telah melakukan prediksi aktivitas N-benzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea dan empat turunannya yaitu: N-4-klorobenzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea, N-2,4-diklorobenzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea, N-4-bromobenzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea dan N-4-trifluorometil-benzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea, dengan target enzim Sirtuin-1 kode pada Protein Data Bank (PDB): 4I5I, sebagai calon obat antikanker. Struktur senyawa tersebut dapat dilihat pada gambar 1 dan gambar 2

 

Gambar 1. N-benzoil-N’-(4-fluoro)feniltiourea

Gambar 1. N-benzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea

 

a) b) c) d)

Gambar 2. Turunan dari N-benzoil- N’-(4-fluoro)feniltioure, yaitu: a) N-4-klorobenzoil- N’-(4-fluoro)-feniltiourea, b) N-2,4-diklorobenzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea, c) N-4-bromobenzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea dan d) N-4-trifluorometil-benzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea

 

 

Prediksi aktivitas didasarkan pada fungsi gen p53. Gen p53 tersebut terdapat pada sel kanker yang mempunyai fungsi untuk menghambat pengembangbiakan sel kanker. Fungsi gen p53 tersebut akan dihambat oleh enzim Sirtuin-1. Pada penelitian ini diharapkan senyawa yang diprediksi mempunyai aktivitas menghambat kerja enzim Sirtuin-1, sehingga fungsi gen p53 tidak terganggu. Hasil prediksi aktivitas terhadap N-benzoil- N’-(4-fluorofenil)tiourea dan keempat turunannya adalah bahwa kelima senyawa yang diuji mempunyai aktivitas menghambat enzim Sirtuin-1 yang lebih besar dibanding hidroksiurea, sebagai salah satu obat antikanker yang masih digunakan.

Selain prediksi aktivitas, senyawa N-benzoil- N’-(4-fluorofenil)tiourea dan keempat turunannya juga diprediksi sifat farmakokinetika dan toksisitasnya. Sifat farmakokinetika yang diprediksi adalah: absorbsi, metabolisme, distribusi dan ekskresi obat dalam tubuh. Dari penelitian ini didapat bahwa kelima senyawa baru dapat diabsorpsi dengan baik di usus. Semua senyawa diprediksi mempunyai distribusi dengan baik pada jaringan kecuali senyawa induk dan senyawa N-4-trifluorometil-benzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea. Kelima senyawa tidak berpengaruh terhadap kerja enzim pada lever yang bekerjanya menghilangkan racun.

Hasil prediksi toksisitas menunjukkan bahwa semua senyawa tidak menyebabkan kanker dan semua senyawa tidak hepatotoksik (meracuni lever) kecuali senyawa N-4-trifluorometil-benzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea. Dari hasil penetapan LD 50 pada mencit (dapat membunuh 50% sejumlah mencit yang diberi senyawa uji) menunjukkan bahwa semua senyawa mempunyai toksisitas yang rendah.

Dari hasil prediksi di atas dapat disimpulkan bahwa senyawa N-4-klorobenzoil- N’-(4-fluoro)feniltiourea mempunyai sifat farmakokinetik yang baik, aktivitas tertinggi dan tidak menyebabkan kanker serta tidak hepatotoksik, sehingga senyawa tersebut layak disintesis sebagai calon obat antikanker,

Dari uraian di atas terlihat pentingnya prediksi aktivitas, sifat farmakokinetika dan toksisitas sebelum membuat atau mensitesis senyawa obat baru.

 

  CATATAN: Disari dari artikel pada :

 

 

Link jurnal: https://search.proquest.com/openview/f5bc10ce655e803e5832c89abb960238/1?pq-origsite=gscholar&cbl=1096441


Agenda
Unduhan